Наверх

платные услуги
  • Информация о ценах на предоставляемые услуги +7(4842)277-677
  • Запись на платный прием к специалисту +7(4842)277-677
  • Консультация по вопросам ДМС +7(4842) 725-667


для пациентов
Для жителей микрорайона Анненки открыта предварительная запись на прием к участковому терапевту
по телефону: +7(4842)277-677
Приемная новости
16.10.2017 Приглашаем на мастер-класс профессора Э.А. Галлямова
26 октября 2017 года приглащаем вас на Мастер-класс по эндохирургии профессора Э.А. Галлямова.
05.09.2017 ПАМЯТКА ДЛЯ НАСЕЛЕНИЯ по энтеровирусной инфекции
Энтеровирусные инфекции (ЭВИ) - группа острых заболеваний, вызываемых энтеровирусами, характеризующихся многообразием клинических проявлений от легких лихорадочных состояний до тяжелых менингитов.
Все новости
Калужская областная клиническая больница - Эпидемиологические факторы риска репродуктивных потерь и состояния живорожденных детей
Назад

Эпидемиологические факторы риска репродуктивных потерь и состояния живорожденных детей

Гинзбург Б.Г.1 , Кобринский Б.А.2

(ГБУЗКО «Калужская областная клиническая больница»1 ,
Институт современных информационных технологий в медицине ФИЦ ИУ РАН, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова)

Среди важнейших проблем медицины одно из первых мест занимает невынашивание беременности, частота которого составляет до 25% (Сидельникова В.М., 2007; Love E.R. et al., 2010, Mukherjee S. et al., 2013). Изучая противоречивые данные литературы сложно однозначно ответить на вопрос о влиянии нарушений репродуктивной функции в семье на увеличение рождения детей с проблемами в здоровье. В то же время охрана репродуктивного здоровья, в соответствии с Концепцией демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года, является одним из основных направлений деятельности в системе здравоохранения, критерием эффективности социальной политики государства. Внедрение в повседневную практику новых технологий по лечению репродуктивных нарушений привело к решению проблем деторождения в  ряде семей. Однако в долгосрочной перспективе сохраняется обеспокоенность по поводу здоровья детей, рожденных в семьях с нарушенной фертильность (Шабалдин А.В. с соавт., 2005; Bonduelle M. et al., 2005;  Alukal J.P. et al., 2009; Lu Y.H. et al., 2013). В связи с этим актуальной является оценка факторов относительного риска, которые могут приводить к негативным последствиям в развитии плода и отклонениям в состоянии здоровья детей.

Целью работы являлась оценка возможных рисков в онтогенезе детей. 

Материалы и методы

Основная группа исследования представлена данными о 153 детях, рожденных в семьях с повторным невынашиванием беременности, в комплекс лечения которых входила лимфоцитотерапия (Гинзбург Б.Г. с соавт., 2005). Группа сравнения (ГС) состояла из данных обследования 199 детей  из семей, в анамнезе которых не было репродуктивных потерь.

В оценке репродуктивных потерь и состояния живорожденных детей оценивались факторы риска. Факторы риска (ФР), как понятие клинической эпидемиологии, являются результатом изучения характера влияния внешней и внутренней среды на распространенность болезней и патологических состояний. В период беременности, роста и развития детей эти факторы определяют прогноз развития организма ребенка и вероятность уровня состояния его здоровья в дальнейшем (Кобринский Б.А., 1987). Концепция относительного риска рассматривает отношение между пациентами с определенными состояниями или заболеваниями и не имеющими таких отклонений, т.е. как отношение значений соответствующих показателей заболеваемости в исследуемой и контрольной группах. Для количественной оценки риска используются специально разработанные математические модели. Этот подход, вначале получивший название “Клиническая эпидемиология”, в настоящее время рассматривается в рамках медицины доказательных фактов (evidence based medicine) (Флетчер Р. и др., 1998).

Относительный риск показывает, во сколько раз увеличивается (или уменьшается) соответствующий показатель при воздействии исследуемого фактора. Таким образом, эпидемиологические показатели относительного риска или отношение шансов позволяют получить объективные характеристики воздействия изучаемых факторов, что и является основной целью введения понятий доказательной медицины. Для оценки эпидемиологического риска нами была применена методика оценки относительного риска (шансов) – IP-ratio (Подольная М.А., Кобринский Б.А., 2000) по формуле:

IOR = X1(N0 - X0) / X0(N1 - X1), где

IOR – incidence odds ratio (отношение “шансов”),

X1 –количество заболевших среди людей, подверженных воздействию фактора (результаты наблюдения),

N0 - X0 – количество не заболевших среди людей, не подверженных воздействию фактора (контрольная группа),

X0 – количество заболевших среди людей, не подверженных воздействию фактора (контрольная группа),

N1 - X1 – количество не заболевших среди людей, подверженных воздействию фактора (результаты наблюдения).

Интерпретация полученного значения IOR выглядит следующим образом: 1) если отношение шансов в интервале от 1 и более, то отношение между изучаемыми группами статистически значимо, 2) если отношение шансов в  интервале от 1 и менее, то отношение шансов незначимо.

Результаты исследования и обсуждение

В таблице 1 представлены результаты исследования относительного риска (отношения шансов) факторов, воздействующих в различные периоды беременности и в послеродовом периоде.

Таблица 1. Отношения шансов, характеризующие роль факторов, воздействующих на плоды и детей

Показатели

OR CI-95%
(ORmin-ORmax)

Самопроизвольные аборты

1.      Самопроизвольный аборт

1,56(1,09:2,25)*

2.      Частота выкидышей близнецами

1,08 (0,40:2,97)

Потеря беременности (ПБ) в сроке до 12 недель

3.      Тип брака Кровнородственный +Локальный  (ПБ2)

1,33(0,40:4,38)

4.      Типу брака  Кровнородственный +Локальный  (ПБ3+)

1,38(1,18:13,36)*

5.      Тип брака Кровнородственный +Локальный (с любым числом  ПБ)

1,39(0,51:3,74)

6.      Тип брака межобластной (ПБ2)

0,95(0,66:1,37)

7.      Тип брака межобластной (ПБ3)

0,84(0,50:1,43)

8.      Тип брака межобластной (с любым числом ПБ)

1,39(0,51:3,74)

9.      Тип брака межнациональный (ПБ2)

0,65(0,33:1,25)

10.  Тип брака межнациональный (ПБ3)

0,84(0,35:2,06)

11.  Тип брака межнациональный (с любым числом ПБ)

0,80(0,49:1,31)

Потеря беременности в сроке до 28 недель

12.  Тип брака Кровнородственный +Локальный (ПБ2+)

1,68(0,63:4,5)

13.  Тип брака Кровнородственный +Локальный (с любым числом ПБ)

1,69(0,67:4,26)

14.  Наличие родственников с репродуктивными нарушениями со стороны женщин  (ПБ2)

2,84(1,77:4,56)*

15.  Наличие родственников с репродуктивными нарушениями со стороны женщин  (ПБ3)

2,72(1,58:4,69)*

16.  Наличие родственников с репродуктивными нарушениями со стороны мужчин  (ПБ2)

1,97(1,11:3,49)*

17.  Наличие родственников с репродуктивными нарушениями со стороны мужчин  (ПБ3)

4,75(2,57:8,78)*

18.  Наличие родственников с репродуктивными нарушениями со стороны женщин (с любым числом ПБ)

2,5(1,62:3,75)*

19.  Наличие родственников с репродуктивными нарушениями со стороны мужчин (с любым числом ПБ)

1,95(1,16:3,28)*

20.  Наличие родственников с репродуктивными нарушениями без учета половой принадлежности в группах ПБ

2,79( 1,95:3,98)*

21.  Хромосомные нарушения в изучаемой выборке по отношению к суммарной выборке, полученной по данным литературы

2,04 (1,19:3,55)*

22.  Частоты инверсий

5,83 (2,67:12,76)*

23.  Другие изменения в хромосомах

3,67 (1,11:12,10)*

24.  ВПР, регистрируемые в популяции и в родословных семей с репродуктивными потерями

8,02 (2,63:24,49)*

25. ВПР в группах ПБ по данным родословных

1,11 (0,05:27,17)

26.  Регистрируемые в родословных заболевания с наследственной предрасположенностью

1,03 (0,24:4,46)

27.  Несовпадения по аллелям  в локусах системы HLAII класса (DRB1, DQA1, DQB1)

2,87(1,08:7,60)*

28.  Совпадения в одном локусе HLAII класса

0,87 (0,32:2,40)

29.  Совпадения в 2 локусах HLAII класса

0,71(0,20:2,53)

30.  Совпадения в 3 локусах HLAII класса

0,49 (0,20:1,23)

31.  Фенотип группы крови А(II)

2,23 (1,77:2,80)*

32.  Rh-фактор

            1,57 ( 1,19:2,06)*

33.  Рождение ребенка после применения лимфоцитотерапии (ЛИТ) в группе ПБ2

4,82 (2,33:9,97)*

34.  Рождение ребенка после применения ЛИТ в группе ПБ3+

4,92 (2,03:11,90)*

35.  Рождение ребенка после применения ЛИТ в группах с любым числом ПБ

4,53( 2,79:7,83)*

36.  Рождение ребенка после применения ЛИТ  в группах с любым числом ПБ при получении только медикаментозного лечения

2,20 ( 1,00:4,84)*

37.  Рождение ребенка  после применения ЛИТ по отношению к группе с внутривенным введением иммуноглобулина

3,44 (1,05:11,26)*

38.  Ранний гестоз

4,53(4,34:15,28)*

39.  Угроза прерывания (0-20нед)

3,31(2,10:5,22)*

40.  Угроза прерывания (20-40нед)

7,82(2,79:21,97)*

41.  Преэклампсия [нефропатия] средней тяжести

1,13(0,39:3,30)

42.  Воздействие химических факторов

1,82(0,83:3,97)

43.  Курение матерей

1,97(1,02:3,84)*

44.  Злоупотребление алкоголем

1,73(0,65:4,57)

45.  Недоношенность

2,18(1,19:4,02)*

46.  Транзиторная перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия

3,50(1,67:7,33)*

 

47.  Церебральная ишемия II-й степени (средней тяжести), внутричерепные кровоизлияния гипоксического генеза

5,83(0,98:34,86)*

48.  Отклонения в неонатальном периоде

2,28(1,26:4,10)*

49.  Суммарная оценка патологических состояний в интранатальном и неонатальном  периодах

4,51(2,70:7,34)*

Малые  аномалии развития

50.  Череп, лицо

0,86  (0,64:1,14)

51.  Волосы

1,53  (0,82:2,83)

52.  Ушные раковины

1,49 (0,73:3,04)

53.  Глаза

0,37 (0,21:0,65)

54.  Нос, челюсти, рот и небо

0,639 (0,27:1,51)

55.  Кожа

2,88 (1,08:7,66) *

56.  Живот

1,22 (0,7:2,12)

57.  Верхние конечности

0,89 (0,48:1,65)

58.  Дерматоглифика

2,63 (0,78:8,81)

59.  Нижние конечности

1,77 (1,04:3,02)*

Генетически детерминированные заболевания

60.  Доминантные заболевания

3,34 (1,13:9,92)*

61.  Рецессивные заболевания

3,51(0,63:19,67)

Отдельные показатели и заболевания у детей в группе ЛИТ и ГС

62.  Пониженная длина тела (показатель сниженный +низкий) среди мальчиков

2,04(1,05:3,97)*

63.  Пониженная масса тела (показатель сниженный +низкий) среди мальчиков

2,58( 1,30:5,11)*

64.  Часто болеющие дети

5,03 ( 2,79:9,09)*

65.  Хронические заболевания

4,11 (2,44:6,91)*

66.  Аллергические заболевания

4,52 (1,63:12,53)*

67.  Сердечно-сосудистые заболевания

7,59 (1,94:29,77)*

68.  ВПР+синдром Дауна

2,79 (1,16:6,70)*

*различие статистически значимо

Среди 68 полученных характеристик относительного риска нами были выделены 39, характеризующиеся достоверными значениями. Рассмотрим их более подробно.

         Оценка относительного риска самопроизвольного аборта при сопоставлении данных основной группы и группы сравнения OR=1,56 (1,09:2,25) позволяет утверждать значимость этого фактора в проблеме невынашиваемости детей. Это подтверждается и значением отношения шансов по типу брака – Кровнородственный+Локальный при трех и более случаях потери беременности (ПБ3) в сроке до 12 недель, что указывает на наличие наследственной компоненты (Гинзбург Б.Г., 2010). При потере беременности до 28 недель статистически значимы ряд взаимодополняющих факторов. Это отношение шансов по родственникам с репродуктивными нарушениями: (а) со стороны женщин с двумя потерянными беременностями (ПБ2) – OR=2,84(1,77:4,56), (б) со стороны женщин с ПБ3 – OR= 2,72 (1,58:4,69), (в) со стороны мужчин при ПБ2 – OR=1,97 (1,11:3,49), (г) со стороны мужчин при ПБ3 – OR=4,75 (2,57:8,78), (д) со стороны женщин с любым числом ПБ – OR=2,5 (1,62:3,75), (е) у родственников со стороны мужчин с любым числом ПБ – OR=1,95 (1,16:3,28), (ж) без учета половой принадлежности со стороны родственников при ПБ – OR=2,79 (1,95:3,98). Т.е. любые варианты потери беременности демонстрируют вероятность повышения относительного риска новых репродуктивных потерь и необходимость включения таких пациентов в группы риска для проведения необходимого лечения.

Статистически значимы показатели относительного риска по ряду характеристик хромосомных нарушений. OR хромосомных нарушений в исследуемой выборке по сравнению к суммарной выборке, полученной по данным литературы, равен 2,04 (1,19:3,55). OR по частоте инверсий равнялся 5,83 (2,67:12,76). По другим изменениям в хромосомах OR = 3,67 (1,11:12,10). Это подтверждает имеющиеся данные о вкладе различных хромосомных дефектов в возникновение репродуктивных потерь.

         Крайне высок показатель оценки шансов – OR=8,02 (2,63:24,49) – по ВПР при сравнении данных в популяции и в родословных семей с репродуктивными потерями. Это позволяет предполагать, что как при репродуктивных потерях, так и при ВПР имеют место нарушения в генетическом аппарате.

         Отмечается относительный риск несовпадений по аллелям в локусах системы HLAII класса (DRB1, DQA1, DQB1), где OR=2,87 (1,08 – 7,60). По фенотипу группы крови А(II) OR=2,23 (1,77:2,80), по Rh-фактору OR=1,57 (1,19:2,06). Это указывает на относительно небольшую роль этих факторов.

         Ряд статистически значимых показателей относительного риска касается применения лимфоцитотерапии (ЛИТ). Оценка шансов родить ребенка после применения ЛИТ: в группе ПБ2 равна 4,82 (2,33:9,97), в группе ПБ3+ OR=4,92 (2,03:11,90), в группах с любым числом ПБ OR=4,53 (2,79:7,83), в группах с любым числом ПБ, где матери получали только медикаментозное лечение OR=2,20 (1,00:4,84), по отношению к группе, где применялось внутривенное введение иммуноглобулина OR=3,44 (1,05:11,26). Т.е. во всех случаях применения ЛИТ относительный риск демонстрирует значимость этого вида терапии.

         В период беременности отмечается статистически значимый относительный риск трех негативных показателей: ранний гестоз – OR=4,53 (4,34:15,28), угроза прерывания (в первые 20 нед.) – OR=3,31 (2,10:5,22) и особенно высокий показатель риска при угрозе прерывания в интервале 20-40 недель беременности – OR=7,82 (2,79:21,97).

         Оценка относительного риска вредного воздействия курения матерей (при сравнении групп ПБ и сравнения) составила 1,97 (1,02:3,84).

         Оценка относительного риска недоношенности была равна 2,18 (1,19:4,02). Более заметные характеристики отношения шансов имели место при транзиторной перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии – OR=3,50 (1,67:7,33) и особенно при церебральной ишемии II-й степени, внутричерепных кровоизлияниях гипоксического генеза – OR=5,83 (0,98:34,86).

         Показатель риска отклонений в состоянии здоровья в неонатальном периоде был равен 2,28 (1,26:4,10). Что касается относительного риска суммарной оценки патологических состояний в интранатальном и неонатальном периодах, то он равнялся 4,51 (2,70:7,34).

         В отношении МАР в группе детей с ЛИТ и группе сравнения показатели относительного риска по большинству возможных проявлений были статистически незначимы, за исключением кожных МАР, где OR=2,88 (1,08:7,66) и МАР нижних конечностей – OR=1,77 (1,04:3,02).

         Среди генетически детерминированных заболеваний в группах детей с ЛИТ и ГС статистически значимые характеристики относительного риска OR=3,34 (1,13:9,92) были отмечены только при заболеваниях с доминантным типом наследования.

         Статистически значимые характеристики относительного риска демонстрировали также отдельные показатели физического развития и заболевания у детей. Риск пониженной длины тела (сниженный показатель +низкий) среди мальчиков равнялся 2,04 (1,05:3,97), а риск пониженной массы тела (сниженный показатель +низкий) среди мальчиков – 2,58 (1,30:5,11). Часто болеющие дети имели OR=5,03 (2,79:9,09). Риск хронических заболеваний в целом составил 4,11 (2,44:6,91), в то время как для аллергических OR=4,52 (1,63:12,53), для сердечно-сосудистых 7,59 (1,94:29,77), а для ВПР+ синдром Дауна – OR=2,79 (1,16:6,70).

         Таким образом, можно видеть каскад факторов риска, которые в динамике (в различных сочетаниях) могут приводить к негативным последствиям в развитии плода и к отклонениям в состоянии здоровья детей.

Оценки медико-биологических факторов риска в пренатальный и постнатальный периоды (только для статистически значимых результатов) представлены в таблице 2.

Таблица 2. Медико-биологические факторы риска в пренатальный и постнатальный периоды

Показатели

OR CI-95% (ORmin-ORmax)

Пренатальные риски

1.Самопроизвольный аборт

1,56(1,09:2,25)*

2.Тип брака Кровнородственный +Локальный  (ПБ3+)

1,38(1,18:13,36)*

3. Родственники с репродуктивными нарушениями без учета половой принадлежности

2,79( 1,95:3,98)*

4. Инверсии в хромосомах

5,83 (2,67:12,76)*

5.Другие изменения в хромосомах

3,67 (1,11:12,10)*

6.  Несовпадения по аллелям  в локусах системы HLAII класса (DRB1, DQA1, DQB1)

2,87(1,08:7,60)*

7. Фенотип группы крови А(II)

2,23 (1,77:2,80)*

8.  Rh-фактор

1,57 ( 1,19:2,06)*

9.  Ранний гестоз

4,53(4,34:15,28)*

10.  Угроза прерывания (0-20нед)

3,31(2,10:5,22)*

11.  Угроза прерывания (20-40нед)

7,82(2,79:21,97)*

Постнатальные риски

21. Недоношенность

2,18(1,19:4,02)*

22.Транзиторная перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия

3,50(1,67:7,33)*

23. Церебральная ишемия II-й степени (средней тяжести), внутричерепные кровоизлияния гипоксического генеза

5,83(0,98:34,86)*

МАР

12. Кожа

2,88 (1,08:7,66) *

13. Нижние конечности

1,77 (1,04:3,02)*

Генетически детерминированные заболевания

14. Доминантные заболевания

3,34 (1,13:9,92)*

Отдельные показатели и заболевания у детей

15. Пониженная длина тела у мальчиков

2,04 (1,05:3,97)*

16. Пониженная  масса тела у мальчиков

2,58( 1,30:5,11)*

17.Часто болеющие дети

5,03 ( 2,79:9,09)*

18. Аллергические заболевания

4,52 (1,63:12,53)*

19. Сердечно-сосудистые заболевания

7,59 (1,94:29,77)*

20. ВПР+хромосомные нарушения

2,79 (1,16:6,70)*

По данным таблицы 2 пренатальные медико-биологические факторы, демонстрирующие статистически значимые отношения шансов, находятся в интервале 1.38 – 7,82. Введение для выше обозначенного периода условно средневзвешенной величины риска составляет 3,41±1,89. В постнатальный период отношения шансов медико-биологических факторов риска находятся в интервале от 1,77 до 7,59, при этом условная средневзвешенная величина совокупности факторов риска равнялась 3,67±1,68.

Таким образом, можно предположить, что на формирование нарушений здоровья ребенка в первую очередь оказывают влияние генетические факторы и патология беременности. Суммарные риски отмеченных нами патологических состояний у детей, как минимум в 3 раза превышают популяционные показатели.

 

Список литературы

1.     Гинзбург Б.Г., Гинзбург Е.Б., Глазков П.В.. Лимфоцитотерапия при невынашивании беременности // Акушерство и гинекология. – 2005. - №1. – С.48-50.

2.     Гинзбург Б.Г. Влияние типа брака на вынашивание беременности // Акушерство и гинекология. – 2010. - №2. – С.65-67.

3.     Кобринский Б. А. Формирование групп риска и прогноз развития заболеваний // Вестник АМН СССР. – 1987. - №4. – С.85-89.

4.     Подольная М.А., Кобринский Б.А. Показатели и методика расчета эпидемиологических характеристик риска // Росс. вестн. перинатол. и педиат. – 2000. – Т.45, №6. – С.52-54.

5.      Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. – М.: Медиа Сфера. – 1998. – 352 с.

6.     Крюков П.М. Казакова Л.М., Шабалдин А.В., Глушков А.Н. Характеристика детей раннего возраста, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности // Педиатрия. – 2005. - №5. – С.113.

7.     Сидельникова В.М. Невынашивание беременности — современный взгляд на проблему // Акушерство и гинекология. – 2007. - №5. – С.24-27.

8.     Alukal J.P., Lamb D.J. Intracytoplasmic sperm injection (ICSI)--what are the risks? // Urol. Clin. North. Am. – 2008. – Vol.35, No.2. – Р.277-288.

9.     Bonduelle M., Wennerholm U.B., Loft A. et al. A multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-old children conceived after intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertilization and natural conception // Hum. Reprod. – 2005. – Vol.20, No.2. – Р.413-419.

10. Love E.R., Bhattacharya S., Smith N.C. Effect of interpregnancy interval on outcomes of pregnancy after miscarriage: retrospective analysis of hospital episode statistics in Scotland // BMJ. – 2010, No.341. – Р.3967.

11. Lu Y.H., Wang N., Jin F. Long-term follow-up of children conceived through assisted reproductive technology // J. Zhejiang Univ. Sci. B. – 2013. – Vol.14, No.5. – Р.359-371.

12. Mukherjee S, Velez Edwards DR, Baird DD, Savitz DA, Hartmann KE. Risk of miscarriage among black women and white women in a U.S. Prospective Cohort Study //Am. J. Epidemiol. – 2013. – Vol.177, No.11. – P.1271-1278.